Fils naturel d’Artaxerxès Ier, il parvient au pouvoir en éliminant son demi-frère Sogdianos, lui-même assassin du roi légitime, Xerxès II, en 424. Il élimine alors la totalité de ses frères, une quinzaine environ.

Sous son règne, la Perse cherche à profiter des conséquences de la guerre du Péloponnèse, et intervient de nouveau dans les affaires grecques par l’intermédiaire des satrapes Pharnabaze et Tissapherne.

Sparte, en 412 signe le traité de Milet abandonnant les villes d’Ionie aux Perses en échange de quoi l’or de Darius II sert à l’entretien de la flotte spartiate.

Darius II doit faire face à de nombreuses révoltes et l’Égypte en 405 parvient à retrouver provisoirement son indépendance.

Souverain assez faible, dominé par sa femme, qui est aussi sa sœur, Parysatis, il meurt en 404 laissant deux fils, Artaxerxès II et Cyrus le Jeune, ce dernier étant le favori de sa mère. Artaxerxès II lui succéda sur le trone de Roi de Perse, alors qu’Amyrtaeus, fils de Piye, prendra le pouvoir à sa place en Égypte.